Generic Esbriet (Pirfenidone)

Esbriet ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF). Es enthält Pirfenidon, das dazu beiträgt, das Fortschreiten der Lungenvernarbung zu verlangsamen.

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Esbriet (Wirkstoff: Pirfenidon) ist ein Immunsuppressivum zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) bei Erwachsenen, einer schweren und meist fortschreitenden Lungenerkrankung, bei der es zu einer Vernarbung und Versteifung des Lungengewebes kommt. Pirfenidon weist sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Eigenschaften auf. Der Wirkmechanismus ist zwar nicht vollständig geklärt, doch wird angenommen, dass Pirfenidon die Synthese des transformierenden Wachstumsfaktors TGF‑β hemmt und so die Proliferation von Fibroblasten sowie die Ansammlung von extrazellulärer Matrix reduziert. Dies verlangsamt den Rückgang der Lungenfunktion und kann akute Krankheitsschübe (Exazerbationen) mildern.

Die übliche Dosis von Esbriet (Pirfenidon 200 mg/400 mg) beträgt: Die empfohlene Zieldosis beträgt 801 mg dreimal täglich (Gesamtdosis 2403 mg/Tag). Die Therapie wird einschleichend begonnen: ab Tag 1 bis 7: 267 mg (entspricht z. B. 200 mg-Tabletten mit entsprechender Stückelung) dreimal täglich; ab Tag 8 bis 14: 534 mg dreimal täglich; ab Tag 15: 801 mg dreimal täglich. Die Dosis sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren.
Darreichungsform: Filmtabletten mit 200 mg oder 400 mg Pirfenidon.
Wirkungseintritt: Maxime Plasmakonzentrationen werden etwa 2-4 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Durch die schrittweise Aufdosierung wird die volle Therapiedosis nach 14 Tagen erreicht.
Wirkdauer: Die terminale Plasmahalbwertszeit von Pirfenidon beträgt etwa 2,4 Stunden. Aufgrund der dreimal täglichen Gabe wird über den Tag ein ausreichend gleichmäßiger Wirkspiegel aufrechterhalten.
Alkoholempfehlung: Da sowohl Alkohol als auch Pirfenidon über CYP1A2 metabolisiert werden, kann Alkohol die Pirfenidon-Exposition erhöhen und das Risiko unerwünschter Wirkungen (insbesondere gastrointestinaler Beschwerden) steigern. Während der Therapie sollte auf Alkoholkonsum verzichtet oder dieser nur in Rücksprache mit dem Arzt erfolgen.
Häufigste Nebenwirkungen: Mit Abstand die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit (bis zu 36 %), Durchfall (bis zu 26 %), Dyspepsie (bis zu 19 %), Erbrechen (bis zu 13 %) und Appetitlosigkeit. Zudem werden Müdigkeit (bis zu 26 %), Kopfschmerzen (bis zu 16 %) und Schwindel (bis zu 15 %) sowie Photosensitivitätsreaktionen (bis zu 9 %) berichtet.

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Allgemeine Informationen über Esbriet (Pirfenidon)

• INN (Internationale Nicht‑Eigentumsbezeichnung): Pirfenidon
• In Deutschland verfügbare Markennamen: Esbriet (Original) sowie Generika von verschiedenen Herstellern (z. B. Pirfenidon Heumann, Pirfenidon ratiopharm, Pirfenidon STADA).
• ATC‑Code: L04AX05 (Immunsuppressiva).
• Darreichungsformen und Dosierungen: Filmtabletten mit 200 mg und 400 mg Pirfenidon.
• Hersteller in Deutschland (Auswahl): Roche Pharma AG (Original), sowie diverse Generika-Hersteller (z. B. ratiopharm GmbH, Heumann Pharma GmbH & Co. KG, STADAPHARM GmbH).
• Registrierungsstatus in Deutschland: Zugelassen (als Orphan Drug).
• OTC / Rx‑Klassifikation: Verschreibungspflichtig (Rezeptpflichtig, Rx).

Wirkmechanismus und Pharmakologie

Pirfenidon ist ein orales Pyridon‑Derivat, das sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Wirkungen besitzt. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt, wird jedoch über mehrere Ebenen vermittelt. Eine zentrale Rolle spielt die Hemmung der TGF‑β-Synthese (transforming growth factor beta), eines Schlüsselzytokins, das die Aktivierung, Proliferation und Migration von Fibroblasten zu Myofibroblasten steuert, die für die pathologische Anhäufung von extrazellulärer Matrix (Kollagen) und Narbenbildung im Lungengewebe verantwortlich sind. Zusätzlich hemmt Pirfenidon die Freisetzung weiterer proinflammatorischer Zytokine (z. B. TNF‑α, IL‑1β) und wirkt über den Hedgehog‑Signalweg, was die antiproliferative Wirkung verstärkt.

Pirfenidon wird rasch resorbiert; maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 2‑4 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen wurde nicht bestimmt, die Einnahme mit Nahrung reduziert zwar die maximale Konzentration (Cmax) um etwa 50 %, senkt jedoch die Inzidenz von Nebenwirkungen (Übelkeit, Schwindel). Pirfenidon wird zu etwa 70‑80 % durch CYP1A2 und zu geringeren Anteilen durch CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 metabolisiert. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 2,4 Stunden; aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist eine dreimal tägliche Gabe erforderlich. Innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme wird Pirfenidon zu etwa 80 % renal eliminiert.

Anwendungsgebiete

• Idiopathische Lungenfibrose (IPF): Behandlung der IPF bei Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer, jedoch auch fortgeschrittener Erkrankung (seit Indikationserweiterung auf die Behandlung fortgeschrittener IPF).
• Die Behandlung sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von IPF eingeleitet und überwacht werden.

Wichtige Warnungen und Einschränkungen

Risikogruppen

• Schwangerschaft und Stillzeit: Aufgrund fehlender Studien ist die Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Eine Schwangerschaft muss vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie zuverlässig verhüten.
• Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren): Die Sicherheit und Wirksamkeit ist nicht belegt; die Anwendung wird nicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörungen: Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child‑Pugh A/B) ist Vorsicht geboten; regelmäßige Kontrollen der Leberwerte sind erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child‑Pugh C) ist die Anwendung kontraindiziert.
• Nierenfunktionsstörungen: Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin‑Clearance 30‑80 ml/min) ist Vorsicht geboten. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin‑Clearance unter 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht ist die Anwendung kontraindiziert.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): Keine generelle Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist wegen möglicher kardialer und hepatischer Begleiterkrankungen Vorsicht geboten.
• Patienten mit Photosensitivität: Pirfenidon kann zu Photosensitivitätsreaktionen führen; direkte Sonneneinstrahlung und UV‑Licht (Solarium) sind zu vermeiden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit: Gegenüber Pirfenidon oder einem sonstigen Bestandteil des Arzneimittels.

Fahrtauglichkeit und Alkohol

Pirfenidon kann Schwindel, Müdigkeit und Schläfrigkeit verursachen, was die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Alkohol wird über CYP1A2 metabolisiert und kann die Plasmakonzentration von Pirfenidon erhöhen, was zu einer verstärkten Sedierung, Leberschädigung und gastrointestinalen Nebenwirkungen führt. Während der Behandlung sollte auf Alkohol verzichtet werden.

Dosierungsanleitung

• Erwachsene (Titrationsschema):
  • Tag 1‑7: 267 mg (entsprechend einer 200‑mg‑ und einer 67‑mg‑ oder zwei 134‑mg‑Tabletten) dreimal täglich (Gesamtdosis 801 mg/Tag).
  • Tag 8‑14: 534 mg (z. B. eine 400‑mg‑ und eine 134‑mg‑Tablette) dreimal täglich (Gesamtdosis 1602 mg/Tag).
  • Ab Tag 15: 801 mg (z. B. zwei 400‑mg‑Tabletten) dreimal täglich (Gesamtdosis 2403 mg/Tag).
• Art der Anwendung: Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Wasser zu den Mahlzeiten einzunehmen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren. Eine gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft ist wegen Interaktion mit CYP1A2 zu vermeiden.
• Dosisanpassung bei Nebenwirkungen: Bei Auftreten von Übelkeit, Durchfall oder Photosensitivität kann eine vorübergehende Dosisreduktion (z. B. auf 267 mg oder 534 mg dreimal täglich) oder eine Therapieunterbrechung erwogen werden. Bei gastrointestinalen Nebenwirkungen wird die Einnahme mit Nahrung empfohlen.
• Vergessene Dosis: Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden; die nächste Dosis ist zum regulären Zeitpunkt einzunehmen. Eine doppelte Dosis ist zu vermeiden.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als oder gleich 1 von 10 Behandelten)

• Übelkeit (bis zu 36 %), Diarrhö (bis zu 26 %), Dyspepsie (bis zu 19 %), Erbrechen (bis zu 13 %), Appetitlosigkeit.
• Müdigkeit (bis zu 26 %), Kopfschmerzen (bis zu 16 %), Schwindel (bis zu 15 %), Schlaflosigkeit.
• Photosensitivitätsreaktionen (bis zu 9 % – je nach Definition häufiger).

Häufige Nebenwirkungen (mehr als oder gleich 1 von 100 Behandelten bis weniger als 1 von 10 Behandelten)

• Gewichtsverlust, verminderter Appetit.
• Dysgeusie (Geschmacksstörungen).
• Erhöhung der Leberenzyme (Transaminasen, GGT).
• Arthralgie (Gelenkschmerzen).
• Hypotonie (Blutdruckabfall).

Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen (weniger als 1 von 1000 Behandelten)

• Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) bis hin zur akuten Hepatitis und Leberversagen – überwiegend innerhalb der ersten 6 Monate; Überwachung der Leberfunktion ist obligatorisch.
• Schwere Hautreaktionen: Stevens‑Johnson‑Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell‑Syndrom), DRESS‑Syndrom (medikamenteninduzierte Reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• Angioödem (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge).

Absolute Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Pirfenidon oder einen sonstigen Bestandteil.
• Angioödem in der Vorgeschichte unter Pirfenidon.
• Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (starker CYP1A2-Hemmer).
• Schwere Leberinsuffizienz (Child‑Pugh C).
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin‑Clearance unter 30 ml/min) oder terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

• Fluvoxamin (starker CYP1A2-Hemmer): Kann die Pirfenidon‑Exposition erhöhen (bis zu mehrfacher Anstieg). Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• Andere CYP1A2-Inhibitoren (Ciprofloxacin, Enoxacin, Cimetidin): Erhöhen die Pirfenidon‑Spiegel – Vorsicht geboten, Dosisreduktion erwägen. Bei Ciprofloxacin 750 mg zweimal täglich wurde der Pirfenidon‑Spiegel um das 2‑fache erhöht.
• CYP1A2-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Omeprazol, Johanniskraut, Tabakrauchen): Senken die Pirfenidon‑Exposition (Raucher haben um ca. 40 % niedrigere Spiegel). Patienten sollten während der Therapie mit dem Rauchen aufhören.
• Photosensibilisierende Substanzen (Tetrazykline, Fluorchinolone, Thiazide, Sulfonylharnstoffe, Retinoide): Additives Risiko für Photosensitivitätsreaktionen – Kombination vermeiden oder strenge Lichtschutzmaßnahmen.
• Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer: Wegen des Blutungsrisikos (selten) ist Vorsicht geboten; INR‑Kontrolle bei gleichzeitiger oraler Antikoagulation.
• Grapefruitsaft: Hemmt CYP1A2 und kann die Pirfenidon‑Spiegel erhöhen – während der Behandlung ist Grapefruitsaft zu vermeiden.
• Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol): Kann die Pirfenidon‑Spiegel erhöhen – regelmäßige Kontrolle unerwünschter Wirkungen.

Praktische Hinweise

• Einnahme mit Nahrung: Die Filmtabletten sind zu den Mahlzeiten einzunehmen, um gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Diarrhö) zu reduzieren. Bei starker Übelkeit kann die Dosis vorübergehend reduziert werden.
• Lichtschutzmaßnahmen: Aufgrund des Risikos von Photosensitivität sind direkte Sonneneinstrahlung, Solarien und starke UV‑Lampen zu meiden. Täglich ist ein breitbandiges Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF 50+) aufzutragen; Arme, Beine und Kopf sollten mit Kleidung bedeckt werden.
• Leberfunktionskontrollen: Vor Therapiebeginn, dann monatlich in den ersten 6 Monaten und danach regelmäßig (alle 3 Monate) sind die Leberwerte (ALT, AST, Bilirubin) zu kontrollieren. Bei einem Anstieg der Transaminasen auf über das 3‑fache der oberen Normgrenze ist eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung erforderlich.
• Nierenfunktion: Regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (Kreatinin‑Clearance) wird empfohlen.
• Gewichtsüberwachung: Wegen des Risikos eines Gewichtsverlustes ist regelmäßiges Wiegen empfehlenswert; bei ungewolltem Gewichtsverlust sollte der Arzt konsultiert werden.
• Rauchstopp: Patienten sollten vor und während der Therapie mit dem Rauchen aufhören, da Nikotin die Pirfenidon‑Spiegel senkt und die Wirksamkeit reduziert.
• Lagerung: Bei Raumtemperatur (15‑25 °C) in der Originalverpackung, trocken und vor Licht geschützt, außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Alternative Medikamente (bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation)

• Nintedanib (Ofev): Ein weiterer oraler Tyrosinkinase‑Inhibitor, ebenfalls zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) sowie anderer progredienter fibrosierender Lungenerkrankungen zugelassen. Wirkt über Blockade von Rezeptortyrosinkinasen (PDGFR, FGFR, VEGFR).
• Symptomatische Therapie (bei Fibrose‑assoziierter Dyspnoe/Husten): Bei Atemnot und Husten kann eine supportive Therapie mit Sauerstoff (Langzeitsauerstofftherapie), Antitussiva (z. B. Dextromethorphan, Dihydrocodein), Opioiden (z. B. niedrig dosiertes Morphin) oder nicht‑medikamentösen Maßnahmen (Pulmonale Rehabilitation) erwogen werden.
• Lungentransplantation: Für geeignete Patienten mit fortgeschrittener IPF ist die Lungentransplantation die letzte kurative Therapieoption.
• Immunsuppressiva (bei entzündlichen Komponenten): Prednisolon (Kortikosteroid) kann bei akuten Exazerbationen oder als begleitende Therapie eingesetzt werden, jedoch ohne nachgewiesene langfristige antifibrotische Wirksamkeit.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Pirfenidon bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) wurde in mehreren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase‑III‑Studien nachgewiesen. Die gepoolte Analyse der Studien (ASCEND, CAPACITY) zeigte eine signifikante Reduktion des jährlichen FVC‑Verlustes unter Pirfenidon im Vergleich zu Placebo (‑235 ml vs. ‑428 ml). In einer Metaanalyse von 9 placebokontrollierten Studien mit über 1.900 Patienten verlängerte Pirfenidon das Gesamtüberleben (OS) um 49 % (RR 0,51; p kleiner als 0,01) und das progressionsfreie Überleben (PFS) um 15 % (RR 0,85; p kleiner als 0,01) im Vergleich zu Placebo. Die mediane Überlebenszeit von IPF-Patienten wird in Real‑World‑Kohorten durch Pirfenidon um mehrere Monate bis Jahre verlängert. Die Indikation wurde 2021 auf die Behandlung fortgeschrittener IPF ausgeweitet, nachdem eine post‑hoc‑Analyse aus sechs klinischen Studien einen Therapievorteil auch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien zeigte. Unerwünschte Ereignisse (Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie) traten unter Pirfenidon häufiger auf als unter Placebo (RR 3,89).

Wichtig: Esbriet (Pirfenidon) ist ein verschreibungspflichtiges Orphan‑Arzneimittel mit erheblichen Risiken, insbesondere einer potenziell schweren, arzneimittelinduzierten Leberschädigung (DILI) und schweren Hautreaktionen (Stevens‑Johnson‑Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse). Die Therapie darf nur unter regelmäßiger Überwachung der Leberfunktion (vor Beginn, monatlich in den ersten 6 Monaten, danach alle 3 Monate) und strenger Aufklärung über Photosensitivität (Lichtschutz, Vermeidung von Solarien) durch einen erfahrenen Pneumologen erfolgen. Vor Einleitung einer Therapie muss eine gründliche Diagnostik (einschließlich Abgrenzung von anderen ILD-Formen) sowie die Kontrolle von Leber- und Nierenwerten durchgeführt werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit, schwerer Leber‑/Niereninsuffizienz, Angioödem in der Vorgeschichte oder gleichzeitiger Einnahme von Fluvoxamin dürfen Esbriet nicht erhalten. Während der Behandlung ist auf Alkohol zu verzichten; die gleichzeitige Anwendung von Grapefruitsaft ist zu meiden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten. Bei Auftreten von Ikterus, dunklem Urin, schwerer Diarrhö, Dehydratation oder Hautausschlägen ist die Behandlung sofort zu unterbrechen und ein Arzt aufzusuchen. Die vollständige Fachinformation und die Packungsbeilage sind zu beachten; verbindlich sind die Anweisungen des behandelnden Arztes.

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