Generic Ofev (Nintedanib)

Ofev ist ein Arzneimittel zur Verlangsamung des Fortschreitens der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und anderer chronischer fibrosierender Lungenerkrankungen, indem es Prozesse hemmt, die zur Narbenbildung des Lungengewebes führen.

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Ofev (Wirkstoff: Nintedanib) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), anderer chronischer progredient fibrosierender interstitieller Lungenerkrankungen (ILDs) sowie der interstitiellen Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) bei Erwachsenen eingesetzt wird. Nintedanib wirkt durch die Blockade von Rezeptortyrosinkinasen, die an der Pathogenese der Lungenfibrose beteiligt sind. Es hemmt die Rezeptoren des thrombozytenständigen Wachstumsfaktors (PDGFR), des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGFR) und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR), wodurch die Proliferation und Migration von Fibroblasten sowie die Ablagerung von extrazellulärer Matrix reduziert werden, was zu einer Verlangsamung des Krankheitsprogresses führt.

Die übliche Dosis von Ofev (Nintedanib 100 mg) beträgt: Die reguläre empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 150 mg zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden). Die 100 mg Kapsel wird als reduzierte Dosis bei Patienten eingesetzt, die die 150 mg Dosis nicht vertragen (z. B. bei starken Nebenwirkungen). Bei Erwachsenen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) wird eine reduzierte Dosis von 100 mg zweimal täglich empfohlen.
Darreichungsform: Weichkapseln zum Einnehmen mit 100 mg Nintedanib (als Esilat).
Wirkungseintritt und Pharmakokinetik: Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 2-4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Kapseln sollten mit Nahrung eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren.
Wirkdauer: Aufgrund der zweimal täglichen Einnahme (im Abstand von ca. 12 Stunden) wird über den gesamten Tag eine ausreichende Wirkstoffkonzentration aufrechterhalten.
Alkoholempfehlung: Es gibt keine spezifischen Wechselwirkungen zwischen Nintedanib und Alkohol. Da jedoch eine alkoholbedingte Leberschädigung nicht ausgeschlossen werden kann und Nintedanib selbst Lebensenzymerhöhungen verursachen kann, sollte während der Behandlung auf Alkoholkonsum verzichtet werden oder dieser nur in Rücksprache mit dem Arzt erfolgen.
Häufigste Nebenwirkungen: Mit Abstand die häufigste Nebenwirkung ist Diarrhö (ca. 60-70% der Patienten), gefolgt von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, vermindertem Appetit und Gewichtsverlust. Zudem kann es zu Erhöhungen der Leberenzyme (AST, ALT) kommen.

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Allgemeine Informationen über Ofev (Nintedanib)

• INN (Internationale Nicht‑Eigentumsbezeichnung): Nintedanib (als Esilat)
• In Deutschland verfügbare Markennamen: Ofev (Original), Nintedanib STADA, Nintedanib-Mepha sowie weitere Generika.
• ATC‑Code: L01EX09 – aufgrund der gemeinsamen Zulassungsbehörde wird Nintedanib in der Europäischen Union unter dem Code L01EX09 geführt, der ursprünglich für antineoplastische Mittel gedacht war.
• Darreichungsformen und Dosierungen: Weichkapseln mit 100 mg und 150 mg Nintedanib (als Esilat).
• Hersteller in Deutschland (Auswahl): Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Originalhersteller).
• Registrierungsstatus in Deutschland: Zugelassen.
• OTC / Rx‑Klassifikation: Verschreibungspflichtig (Rezeptpflichtig, Rx).

Wirkmechanismus und Pharmakologie

Nintedanib ist ein kleiner, oral verfügbarer Inhibitor von Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK), der mehrere molekulare Zielstrukturen angreift, die an der Pathogenese der Lungenfibrose und des Krankheitsprogresses beteiligt sind. Es hemmt kompetitiv die ATP‑Bindungstasche der Rezeptoren für den thrombozytenständigen Wachstumsfaktor (PDGFR‑α und ‑β), den Fibroblasten‑Wachstumsfaktor (FGFR‑1, ‑2, ‑3) sowie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR‑1, ‑2, ‑3).

Durch diese Hemmung blockiert Nintedanib intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden, die für die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten zu Myofibroblasten sowie für die Ablagerung extrazellulärer Matrixproteine (Kollagen) entscheidend sind. Diese Prozesse sind die Haupttreiber des fibrotischen Umbaus im Lungengewebe. Zusätzlich besitzt Nintedanib entzündungshemmende Eigenschaften, indem es die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren (z. B. IL‑1β, TNF‑α, MCP‑1) von Makrophagen reduziert.

Die Pharmakokinetik ist durch eine lineare, dosisproportionale Resorption gekennzeichnet. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 4,7 % bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme, ohne Nahrung ist sie deutlich niedriger. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 2‑4 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 10‑15 Stunden. Nintedanib wird überwiegend hepatisch metabolisiert (CYP3A4) und biliär eliminiert; die renale Ausscheidung spielt eine untergeordnete Rolle.

Anwendungsgebiete

• Idiopathische Lungenfibrose (IPF): Behandlung der IPF bei Erwachsenen.
• Andere chronische fibrosierende ILDs mit progredientem Phänotyp: Behandlung von Erwachsenen mit chronischen fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen, die einen progredienten Phänotyp aufweisen (z. B. Hypersensitivitätspneumonitis, Autoimmun‑ILDs, idiopathische nichtspezifische interstitielle Pneumonie).
• Systemische Sklerose‑assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc‑ILD): Behandlung von Erwachsenen mit interstitieller Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose.

Wichtige Warnungen und Einschränkungen

Risikogruppen

• Schwangerschaft: Nintedanib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da es zu fetalen Schäden führen kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen und während der Therapie sowie mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Nintedanib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden; daher sollte während der Behandlung nicht gestillt werden.
• Leberfunktionsstörungen (Child Pugh A): Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) wird eine reduzierte Dosis von 100 mg zweimal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B) oder schwerer (Child Pugh C) Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Ofev nicht empfohlen (keine Daten).
• Nierenfunktionsstörungen: Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin‑Clearance unter 30 ml/min) liegen keine Sicherheitsdaten vor; die Anwendung wird nicht empfohlen.
• Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren: Arterielle thromboembolische Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt) wurden berichtet; Vorsicht bei Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit.
• Patienten mit Blutungsrisiko: Nintedanib sollte bei Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• Patienten mit Gastrointestinalperforation-Risiko: Bei Patienten mit kürzlich durchgeführter abdominaler Operation, Divertikulose oder gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden/NSAR ist Vorsicht geboten.

Fahrtauglichkeit und Alkohol

Nintedanib kann Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Alkohol sollte während der Behandlung nur in Rücksprache mit dem Arzt konsumiert werden, da eine additive Leberschädigung möglich ist und gastrointestinale Nebenwirkungen verstärkt werden können.

Dosierungsanleitung

• Erwachsene (Normale Dosis): Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Nintedanib zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden, eingenommen mit Nahrung.
• Erwachsene (Dosisreduktion bei Unverträglichkeit): Bei Patienten, die die 150 mg Dosis nicht vertragen (z. B. aufgrund von Diarrhö oder Leberenzymerhöhungen), kann die Dosis auf 100 mg zweimal täglich reduziert werden.
• Erwachsene mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A): Empfohlene Dosis: 100 mg zweimal täglich (dies entspricht bereits der reduzierten Dosis).
• Art der Anwendung: Die Weichkapseln werden unzerkaut mit Wasser (vorzugsweise zu einer Mahlzeit) geschluckt, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern und gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Kapseln sollten nicht geöffnet oder zerdrückt werden.
• Vergessene Dosis: Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden; die nächste Dosis ist zum regulären Zeitpunkt einzunehmen. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als 1 von 10 Behandelten)

• Diarrhö (tritt bei etwa 60‑70 % der Patienten auf, ist die mit Abstand häufigste Nebenwirkung).
• Übelkeit, Erbrechen.
• Bauchschmerzen.
• Verminderter Appetit (Anorexie) und Gewichtsverlust.
• Erhöhung der Leberenzyme (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase).
• Bluthochdruck (Hypertonie).
• Müdigkeit.

Häufige Nebenwirkungen (mehr als 1 von 100 bis weniger als 1 von 10 Behandelten)

• Kopfschmerzen, Schwindel.
• Periphere Ödeme (Schwellungen der Extremitäten).
• Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchenzahl).
• Arterielle thromboembolische Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt).

Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen (weniger als 1 von 1000 Behandelten)

• Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (einschließlich schwerer Leberschäden mit tödlichem Ausgang) – überwiegend innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung.
• Gastrointestinale Perforation (selten) – insbesondere bei Risikopatienten (Divertikulose, gleichzeitige NSAR/Kortikosteroid-Therapie).
• Schwere Blutungen (z. B. gastrointestinale Blutung).
• Proteinurie (Proteinurie im nephrotischen Bereich).

Absolute Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Nintedanib, gegen Erdnuss oder Soja (die Kapseln enthalten Phospholipide aus Sojabohnen) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4‑Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Erythromycin) sollte vermieden oder streng überwacht werden.
• Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B oder C) – keine Daten, Anwendung nicht empfohlen.
• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin‑Clearance kleiner als 30 ml/min) – keine Daten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir): Diese Wirkstoffe können die Nintedanib‑Plasmaspiegel erhöhen (durch Hemmung des Metabolismus). Bei gleichzeitiger Gabe ist Vorsicht geboten, und die Patienten sind sorgfältig auf eine erhöhte Toxizität (insbesondere Diarrhö, Leberenzymerhöhung) zu überwachen.
• Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): Diese Substanzen können die Nintedanib‑Exposition signifikant reduzieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit führen könnte. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
• P‑gp‑Inhibitoren (z. B. Ciclosporin): Da Nintedanib ein Substrat des P‑Glycoprotein (P‑gp) ist, können P‑gp‑Inhibitoren die Resorption erhöhen und die Plasmaexposition steigern. Klinische Relevanz ist möglich.
• Orale Kontrazeptiva (hormonelle Verhütungsmittel): Bei Erbrechen oder schwerer Diarrhö unter Nintedanib kann die Resorption oraler Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Frauen wird empfohlen, zusätzliche Barrieremethoden anzuwenden.
• NSAR (nicht‑steroidale Antirheumatika, z. B. Ibuprofen, Diclofenac): Erhöhen potenziell das Risiko von gastrointestinalen Ulzera, Perforationen oder Blutungen. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit Nintedanib.
• Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Phenprocoumon): Wegen des Blutungsrisikos unter Nintedanib ist eine gleichzeitige Antikoagulation mit Vorsicht zu behandeln (engmaschige INR‑Kontrolle).

Praktische Hinweise

• Einnahme mit Nahrung: Die Kapseln sollten immer zu einer Mahlzeit (idealerweise mit einer fettreichen Mahlzeit) eingenommen werden, um die Aufnahme zu erhöhen und die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.
• Diarrhö‑Management: Da Diarrhö die häufigste Nebenwirkung ist, sollten die Patienten bei den ersten Anzeichen einer Diarrhö mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr beginnen und sofort ein Antidiarrhoikum (z. B. Loperamid) einnehmen. Schwere oder anhaltende Diarrhö erfordert eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie.
• Leberfunktionskontrollen: Vor Therapiebeginn, dann innerhalb des ersten Behandlungsmonats und danach in regelmäßigen Abständen (ca. alle 3 Monate) sind die Leberwerte (ALT, AST, Bilirubin) zu überwachen. Bei einem Anstieg der Transaminasen auf mehr als das 3‑fache des oberen Normwerts ist die Therapie zu unterbrechen.
• Blutdruckkontrolle: Regelmäßige Blutdruckmessungen werden empfohlen, da Nintedanib einen Bluthochdruck verursachen kann.
• Schwangerschaftsverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen und während der Behandlung plus 3 Monate nach der letzten Dosis hochwirksam verhüten.
• Lagerung: Die Kapseln sind bei Raumtemperatur (15‑25 °C) in der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufzubewahren.

Alternative Medikamente (bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation)

• Pirfenidon (Esbriet): Ein weiteres antifibrotisches Medikament, das zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassen ist. Es wirkt über die Hemmung der TGF‑β‑vermittelten Kollagensynthese. Wird in der Regel mit 2403 mg/Tag (auf drei Dosen verteilt) dosiert.
• Niedrigere Dosis von Nintedanib (100 mg zweimal täglich): Die Dosis von 100 mg (statt 150 mg) ist selbst keine Alternative, sondern die empfohlene Vorgehensweise bei Unverträglichkeit.
• Symptomatische Therapie (bei Fibrose‑assoziierter Dyspnoe): Bei Atemnot und Husten kann eine supportive Therapie mit Sauerstoff, Opioiden (z. B. niedrig dosiertes Morphin) oder antitussiven Mitteln (z. B. Dextromethorphan, Dihydrocodein) erwogen werden.
• Lungentransplantation: Für geeignete Patienten mit fortgeschrittener IPF ist die Lungentransplantation die letzte kurative Option.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Nintedanib wurde in zwei großen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase‑III‑Studien (INPULSIS‑1 und INPULSIS‑2) an insgesamt über 1.000 Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) nachgewiesen. Über einen Zeitraum von 52 Wochen wurde der jährliche Rückgang der forcierten Vitalkapazität (FVC) – ein Surrogatmarker für das Fortschreiten der Lungenerkrankung – gemessen.

Ergebnisse der INPULSIS-Studien: Unter Placebo betrug der durchschnittliche jährliche FVC‑Verlust etwa 223,5 ml. Unter Nintedanib 150 mg zweimal täglich war der Verlust mit nur 113,6 ml (gepoolte Analyse) hochsignifikant geringer. Dies bedeutet eine Reduktion des jährlichen FVC‑Verlustes um etwa 110 ml oder 50 % relativ zu Placebo (p kleiner als 0,0001). Darüber hinaus war das Risiko für ein erstes akutes Exazerbationsereignis unter Nintedanib niedriger als unter Placebo (2,7 % versus 5,6 %; HR 0,48).

Die Wirksamkeit von Nintedanib bei der interstitiellen Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) wurde in der SENSCIS‑Studie (2019 veröffentlicht) belegt. In dieser 52‑wöchigen Studie wurde die jährliche FVC‑Abnahmerate unter Nintedanib gegenüber Placebo um etwa 48% reduziert (minus 50,0 ml versus minus 94,5 ml; p = 0,04).

Die Zulassung für andere progrediente fibrosierende ILDs (außer IPF und SSc) erfolgte auf Basis der INBUILD‑Studie (2019). In dieser Studie wurden Patienten mit verschiedenen ILDs (z. B. Hypersensitivitätspneumonitis, Autoimmun-ILD) eingeschlossen, die einen progredienten Phänotyp aufwiesen. Nintedanib reduzierte den jährlichen FVC‑Verlust signifikant um 57% im Vergleich zu Placebo (minus 80,8 ml versus minus 187,8 ml; p kleiner als 0,0001).

Wichtig: Ofev (Nintedanib) ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel mit erheblichen Risiken, insbesondere schwerer Leberschädigung, gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen sowie arteriellen thromboembolischen Ereignissen. Die Therapie darf nur unter regelmäßiger Überwachung der Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin), des Blutbildes und des Blutdrucks durch einen erfahrenen Arzt (Pneumologen, Rheumatologen, Internisten) erfolgen. Bei den ersten Anzeichen einer schweren Diarrhö (Dehydratation) oder eines Ikterus muss die Behandlung unterbrochen werden. Da die 100 mg Dosis im Regelfall eine Dosisreduktion bei Nebenwirkungen (oder bei leichter Leberinsuffizienz) darstellt, ist die vollständige Therapieeinhaltung (150 mg zweimal täglich) das Ziel, sofern verträglich. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen unbedingt zuverlässig verhüten. Die vollständige Fachinformation und die Packungsbeilage sind zu beachten; dieses Informationsblatt ersetzt keine ärztliche Beratung.

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