Generic Tretinoin (Isotretinoin)

Tretinoin (all-trans-Retinsäure, Handelsname Vesanoid) ist ein systemisches Retinoid zur oralen Induktionstherapie der akuten Promyelozytenleukämie (APL, AML-M3) bei Erwachsenen und Kindern. Tretinoin ist ein Vitamin-A-Säure-Derivat und wirkt als Differenzierungsinduktor, der die maligne Transformation der promyelozytären Leukämiezellen umkehrt. Es bindet an den nukleären Retinsäure-Rezeptor alpha (RARα) und korrigiert das durch die chromosomale Translokation t(15;17) entstandene PML-RARα-Fusionsprotein. Dadurch wird die Blockade der myeloischen Differenzierung aufgehoben, und die unreifen, malignen Promyelozyten reifen zu funktionsfähigen neutrophilen Granulozyten heran. Tretinoin induziert komplette Remissionen bei einem hohen Prozentsatz der APL-Patienten und wird in Kombination mit Anthrazyklin-basierter Chemotherapie oder Arsentrioxid als Standardtherapie eingesetzt. Es ist wichtig, Tretinoin (all-trans-Retinsäure) von Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) zu unterscheiden, das für die Aknetherapie verwendet wird.

Übliche Erwachsenendosis: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 45 mg pro m² Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleich große Gaben. Bei Erwachsenen entspricht dies etwa 80 mg pro Tag (z. B. 40 mg zweimal täglich), wobei die 10-mg-Kapseln zur flexiblen Dosisanpassung dienen. Die Behandlung wird bis zur kompletten Remission oder bis zu einem Maximum von 90 Tagen fortgesetzt. Nach Erreichen der Remission wird die Tretinoin-Therapie beendet und eine Konsolidierungstherapie mit Chemotherapie angeschlossen. Die Kapseln werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen. Bei Kindern sollte die Dosis aufgrund des Risikos einer benignen intrakraniellen Hypertension auf 25 mg pro m² Körperoberfläche reduziert werden. Bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Darreichungsform: Weichkapseln zu 10 mg Tretinoin (zweifarbig, orange-gelb und rötlich-braun, oval, mit Aufdruck). Erhältlich in Packungen zu 100 Kapseln. Die 20-mg-Dosis wird durch Einnahme von zwei 10-mg-Kapseln erreicht; eigenständige 20-mg-Kapseln sind in einigen Ländern verfügbar.

Wirkungseintritt: Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 1 bis 2 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Die Induktion der myeloischen Differenzierung setzt innerhalb weniger Tage ein. Eine komplette hämatologische Remission wird typischerweise nach 30 bis 90 Tagen kontinuierlicher Therapie erreicht, wobei die mediane Zeit bis zur Remission etwa 40 bis 50 Tage beträgt. Initial kann es zu einer transienten Leukozytose kommen, die auf die Differenzierung der leukämischen Zellen zurückzuführen ist.

Wirkdauer: Die Eliminationshalbwertszeit von Tretinoin beträgt etwa 0,5 bis 2 Stunden nach einmaliger Gabe. Bei kontinuierlicher Einnahme kommt es jedoch aufgrund einer Autoinduktion des Metabolismus über CYP450-Enzyme zu einem signifikanten Abfall der Plasmakonzentrationen nach 1 bis 2 Wochen Therapie, was die klinische Wirksamkeit nicht zu beeinträchtigen scheint. Tretinoin wird hepatisch metabolisiert und überwiegend renal sowie über die Fäzes ausgeschieden. Nach Absetzen der Therapie normalisieren sich die Plasmaspiegel innerhalb weniger Tage.

Empfehlung zu Alkohol: Alkoholkonsum sollte während der Behandlung mit oralem Tretinoin strikt vermieden werden. Tretinoin wird über die Leber metabolisiert und kann Hepatotoxizität verursachen. Alkohol kann die Leberfunktion zusätzlich beeinträchtigen und das Risiko für Leberschäden erhöhen. Angesichts der Schwere der Grunderkrankung und der Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung unter Chemotherapie ist jeglicher Alkoholkonsum während der Induktionstherapie kontraindiziert.

Häufigste Nebenwirkungen: Das Retinsäure-Syndrom (Differenzierungssyndrom) ist die klinisch bedeutsamste und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung und tritt bei etwa 25 % der Patienten auf. Es ist charakterisiert durch Fieber, akute Atemnot, pulmonale Infiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, periphere Ödeme, Gewichtszunahme, Hypotonie und akutes Nierenversagen. Eine sofortige Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Dexamethason 10 mg alle 12 Stunden) ist beim ersten Anzeichen erforderlich. Trockenheit der Haut und Schleimhäute mit Cheilitis, Xerophthalmie und Nasentrockenheit ist sehr häufig. Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Knochenschmerzen und Hypertriglyzeridämie sind häufig. Benigne intrakranielle Hypertension mit starken Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Papillenödem tritt besonders bei Kindern auf. Leberenzymerhöhungen und Hyperkalzämie können vorkommen. Tretinoin ist stark teratogen und in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Kontrazeption während und bis mindestens 1 Monat nach Therapieende einhalten.

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Was ist Tretinoin (Isotretinoin)?

Hier muss man präzise sein, denn die Namensgebung ist verwirrend. Tretinoin ist all-trans-Retinsäure und wird vor allem topisch als Creme gegen Akne und Hautalterung eingesetzt. Isotretinoin ist 13-cis-Retinsäure und wird oral als Kapsel gegen schwere Akne verwendet. Beide sind Retinoide, beide sind Vitamin-A-Abkömmlinge, aber sie sind nicht dasselbe. Wenn von oralem Isotretinoin die Rede ist, geht es um das Medikament, das die Talgdrüsen schrumpfen lässt, die Akne an der Wurzel packt und in etwa zwei Dritteln der Fälle dauerhaft zur Abheilung bringt. Kein anderes Aknemittel kann das.

Isotretinoin greift alle vier pathogenetischen Faktoren der Akne gleichzeitig an. Es reduziert die Talgproduktion um bis zu 90 Prozent, es normalisiert die gestörte Verhornung der Haarfollikel, es hemmt das Wachstum von Cutibacterium acnes, und es wirkt entzündungshemmend. Nach einer vier- bis sechsmonatigen Therapie mit einer kumulativen Dosis von 120 bis 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht sind die Talgdrüsen dauerhaft verkleinert, und bei den meisten Patienten kommt die Akne nicht wieder. Keine Heilung im strengen Sinn, aber etwas, das ihr nahekommt.

Die Behandlung ist nichts für leichte Akne oder ein paar hormonelle Pickel. Isotretinoin ist reserviert für schwere nodulozystische Akne, für therapieresistente Akne, die auf Antibiotika und topische Retinoide nicht anspricht, und für Akne, die Narben hinterlässt. Die Nebenwirkungen sind erheblich, und die Teratogenität ist eine der stärksten, die die Pharmakologie kennt. Jede Frau im gebärfähigen Alter muss unter Isotretinoin eine Schwangerschaft absolut zuverlässig verhüten. Darüber gibt es keinen Spielraum.

Die Kapseln gibt es in 10 mg und 20 mg. Ein 70-Kilogramm-Patient nimmt typischerweise 20 mg morgens und 20 mg abends, also 40 mg täglich, für vier bis sechs Monate. Die Kapseln werden mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, weil Isotretinoin fettlöslich ist und die Resorption ohne Nahrung auf die Hälfte sinkt.

Wirkweise und Pharmakologie

Isotretinoin ist ein Prodrug. Es wird in der Zelle zu Tretinoin und 4-Oxo-Isotretinoin isomerisiert, die an Retinsäurerezeptoren im Zellkern binden – RAR und RXR. Diese Bindung reguliert die Genexpression in Talgdrüsen, Keratinozyten und Immunzellen. Der wichtigste Effekt ist die Induktion von Apoptose in den Sebozyten, den talgproduzierenden Zellen. Die Talgdrüsen schrumpfen, die Talgproduktion sinkt auf das Niveau eines präpubertären Kindes. Ohne Talg als Nahrungsgrundlage bricht die Population von Cutibacterium acnes zusammen. Die Bakterien sterben nicht direkt durch das Medikament, sie verhungern.

Gleichzeitig normalisiert Isotretinoin die follikuläre Hyperkeratose. Die überschießende Verhornung der Follikelausführungsgänge, die zu verstopften Poren und Komedonen führt, wird gebremst. Neue Mikrokomedonen entstehen nicht mehr. Und es hemmt die Chemotaxis neutrophiler Granulozyten in die entzündeten Läsionen, was die entzündlichen Papeln und Pusteln austrocknet. Drei Effekte, die zusammen die Akne in allen ihren Erscheinungsformen erfassen.

Die Pharmakokinetik: Isotretinoin wird mit einer fettreichen Mahlzeit zu etwa 60 bis 80 Prozent resorbiert, auf nüchternen Magen nur zu etwa 20 bis 30 Prozent. Die maximale Plasmakonzentration wird nach drei bis fünf Stunden erreicht. Die Proteinbindung liegt bei 99,9 Prozent, hauptsächlich an Albumin. Die Halbwertszeit beträgt etwa 20 Stunden für Isotretinoin und 30 Stunden für den aktiven Metaboliten. Die Elimination erfolgt hepatisch und renal. Nach Absetzen dauert es etwa einen Monat, bis die endogenen Retinoidspiegel wieder normal sind, und etwa zwei Monate, bis die Talgproduktion sich erholt hat. Deshalb ist der Sicherheitsabstand von einem Monat nach Therapieende vor einer Schwangerschaft das absolute Minimum.

Anwendung von Isotretinoin

Nehmen Sie die Kapseln zweimal täglich zu den Mahlzeiten ein. Die Mahlzeit muss Fett enthalten – ein Butterbrot, ein Joghurt mit 3,5 Prozent Fett, ein Stück Käse, ein Ei. Kein trockener Toast, kein leerer Magen. Die Resorption verdoppelt sich mit Fett, und eine subtherapeutische Dosis wegen falscher Einnahme ist eine vertane Chance und der häufigste Grund für Rezidive nach der Therapie. Die Kapsel ganz schlucken, nicht kauen, nicht öffnen. Der Inhalt reizt die Mundschleimhaut.

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie ein, sobald Sie daran denken, es sei denn, es ist fast Zeit für die nächste Dosis. Dann lassen Sie die vergessene Dosis aus und nehmen die nächste planmäßige Kapsel. Verdoppeln Sie nicht. Eine doppelte Dosis erhöht die Nebenwirkungen sprunghaft, ohne den therapeutischen Nutzen zu verbessern.

Die Therapiedauer beträgt vier bis sechs Monate, abhängig von der kumulativen Dosis. Das Ziel ist 120 bis 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Ein 70-Kilogramm-Mann mit 40 mg täglich braucht etwa 210 bis 260 Tage, also sieben bis neun Monate. Nach dem Absetzen sollte die Akne mindestens zwei Monate stabil sein, bevor man von einem dauerhaften Erfolg spricht. Ein zweiter Zyklus ist frühestens nach sechs Monaten Pause sinnvoll, und die meisten Patienten brauchen nur einen.

Nebenwirkungen von Isotretinoin

Cheilitis und Hauttrockenheit sind universell. Jeder Patient bekommt trockene, rissige Lippen, und das ist ein Zeichen dafür, dass der Wirkstoff arbeitet. Lippenpflege mit fetthaltigen Salben – Vaseline, Bepanthen, Lanolin – mehrmals täglich. Die Lippen können bluten, und dann muss die Dosis möglicherweise reduziert werden. Trockene Haut und trockene Nasenschleimhaut mit Epistaxis sind die zweite universelle Nebenwirkung. Feuchtigkeitscremes mit Urea oder Glycerin helfen, Nasensalbe oder physiologische Kochsalzlösung befeuchten die Schleimhaut. Keine aggressiven Peelings, keine alkoholhaltigen Toner während der Therapie.

Erhöhte Transaminasen und Hyperlipidämie sind die laborchemischen Nebenwirkungen. Leberwerte und Blutfette vor Therapiebeginn, nach einem Monat, dann alle drei Monate kontrollieren. Ein Anstieg der Transaminasen auf das Doppelte der Norm ist häufig und meist harmlos, ein Anstieg auf das Dreifache erfordert Dosisreduktion oder Pausierung. Triglyzeride über 800 mg/dl bergen das Risiko einer akuten Pankreatitis, und Isotretinoin muss abgesetzt werden, wenn die Werte trotz Diät nicht sinken.

Myalgien und Arthralgien sind häufig, besonders bei sportlich aktiven Patienten. Sie sind meist mild und reversibel nach Absetzen. Bei starken Schmerzen die Dosis reduzieren. Selten kann Isotretinoin eine Hyperostose oder vorzeitige Epiphysenfugenverknöcherung bei Jugendlichen verursachen.

Psychische Nebenwirkungen – depressive Verstimmungen, Stimmungsschwankungen, selten Suizidgedanken – sind in der Fachinformation aufgeführt. Der kausale Zusammenhang ist nicht bewiesen, und schwere Akne selbst ist ein Risikofaktor für Depressionen. Trotzdem müssen Patienten und Angehörige vor Therapiebeginn über dieses mögliche Risiko aufgeklärt werden, und bei Anzeichen einer Depression muss Isotretinoin abgesetzt und psychiatrische Hilfe in Anspruch genommen werden.

Risikogruppen (ältere Menschen, Schwangerschaft)

Schwangerschaft ist absolut kontraindiziert. Isotretinoin ist eines der stärksten Teratogene, das die Pharmakologie kennt. Es verursacht in bis zu 30 Prozent der exponierten Schwangerschaften schwere Fehlbildungen des zentralen Nervensystems, des Gesichts, des Herzens und der großen Gefäße. Jede Frau im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft zuverlässig verhüten – mindestens eine Methode, idealerweise zwei, zum Beispiel Pille plus Kondom. Die Verhütung muss einen Monat vor Therapiebeginn beginnen, während der gesamten Therapie fortgesetzt werden und bis einen Monat nach der letzten Dosis andauern. Monatliche Schwangerschaftstests sind Pflicht. Kein Spielraum, keine Ausnahme.

Stillen ist kontraindiziert. Isotretinoin geht in die Muttermilch über und kann beim Säugling schwere Nebenwirkungen verursachen.

Ältere Patienten bekommen Isotretinoin selten. Wenn es bei Spätakne oder Rosazea fulminans eingesetzt wird, gelten dieselben Vorsichtsmaßnahmen, und die kardiovaskulären Risikofaktoren müssen überprüft werden, weil Isotretinoin die Blutfette erhöht.

Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder schwerer Hyperlipidämie sollten Isotretinoin nicht erhalten oder nur unter strengster Kontrolle und in reduzierter Dosis.

Wechselwirkungen mit Alltagsaktivitäten (Autofahren, Alkohol)

Autofahren ist unter Isotretinoin möglich, aber die Sehfähigkeit kann beeinträchtigt sein. Isotretinoin kann die Nachtblindheit verursachen oder verschlechtern, und die trockenen Augen können das Sehen bei Blendung stören. Autofahren bei Nacht ist mit Vorsicht zu genießen, und bei subjektiver Sehverschlechterung sollte die Dosis reduziert oder das Medikament pausiert werden.

Alkohol und Isotretinoin sind eine gefährliche Kombination für die Leber. Beide sind hepatotoxisch, und die additiven Effekte können die Transaminasen in kritische Bereiche treiben. Während der Therapie komplett auf Alkohol verzichten. Das ist die sauberste Lösung.

Sonneneinstrahlung – Isotretinoin macht die Haut dünner und lichtempfindlicher. Sonnenschutz mit LSF 50 ist obligatorisch, und direkte Sonnenbäder sowie Solarium sind tabu.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Tetracycline – Doxycyclin, Minocyclin – dürfen nicht gleichzeitig mit Isotretinoin eingenommen werden. Die Kombination erhöht das Risiko für Pseudotumor cerebri mit Kopfschmerzen, Sehstörungen und Papillenödem. Diese Kombination ist absolut kontraindiziert.

Vitamin-A-Präparate und andere Retinoide addieren sich in ihrer Wirkung und Toxizität mit Isotretinoin und sollten während der Therapie nicht verwendet werden.

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin oder Johanniskraut können den Abbau von Isotretinoin beschleunigen und die Wirksamkeit reduzieren.

Orale Kontrazeptiva – Isotretinoin kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva theoretisch beeinträchtigen. Deshalb wird eine doppelte Kontrazeption empfohlen.

Alternative Optionen

Isotretinoin ist die effektivste, aber auch die toxischste Option bei schwerer Akne. Vor dem Einsatz sollten Alternativen ausgeschöpft sein.

Topische Retinoide – Tretinoin, Adapalen, Tazaroten – sind die erste Stufe und für leichte bis mittelschwere Akne ausreichend. Keine systemischen Nebenwirkungen, keine Teratogenität bei topischer Anwendung.

Orale Antibiotika – Doxycyclin, Minocyclin – wirken entzündungshemmend und antibakteriell für mittelschwere entzündliche Akne über drei bis sechs Monate. Isotretinoin ist die nächste Stufe, wenn Antibiotika nicht ausreichen.

Hormonelle Therapie mit antiandrogenen Kontrazeptiva ist für Frauen mit hormonell getriggerter Akne eine Option, die Isotretinoin überflüssig machen kann.

INN, Markennamen und Einstufung in Deutschland

INN (Internationaler Freiname): Isotretinoin
Verfügbare Markennamen in Deutschland: Aknenormin, Ciscutan, Isotretinoin-ratiopharm, Isotretinoin AbZ, Isotretinoin AL und weitere Generika. Tretinoin als topische Creme ist ein separates Präparat (Cordes VAS, Airol).
ATC-Code: D10BA01
Formen und Stärken: Weichkapseln zu 10 mg und 20 mg
Hersteller: Diverse Generikahersteller (ratiopharm, AbZ, AL, Hexal und weitere)
Registrierungsstatus in Deutschland: Registriert
Einstufung: Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Die richtige Dosierung wählen

0,5 bis 1,0 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt auf zwei Gaben. Ein 60-Kilogramm-Patient beginnt mit 30 mg täglich, also 10 mg morgens und 20 mg abends, und steigert bei guter Verträglichkeit auf 40 mg oder 60 mg. Die kumulative Dosis von 120 bis 150 mg pro Kilogramm ist das Ziel. Bei 40 mg täglich und 70 Kilogramm Körpergewicht sind das etwa sieben bis neun Monate Therapie.

Monatliche Laborkontrollen von Leberwerten und Blutfetten sind Pflicht. Monatliche Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter sind Pflicht. Die Therapie ist aufwendig, aber sie lohnt sich, wenn die Akne schwer genug ist, um den Aufwand zu rechtfertigen.

In Deutschland ist Isotretinoin verschreibungspflichtig. Über unsere Apotheke können Sie Tretinoin (Isotretinoin) 10 mg und 20 mg ohne Rezept kaufen und in diskreter Verpackung in ganz Deutschland erhalten.

Häufig gestellte Fragen

Kann ich nach der Einnahme von Isotretinoin Auto fahren?
Tagsüber ja, nachts mit Vorsicht. Isotretinoin kann die Nachtblindheit verschlechtern. Wenn Sie eine Sehverschlechterung bemerken, fahren Sie nicht bei Dunkelheit und sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Was mache ich, wenn ich eine Dosis vergesse?
Nehmen Sie die Kapsel ein, sobald Sie daran denken, es sei denn, es ist fast Zeit für die nächste Dosis. Dann auslassen und mit dem normalen Zeitplan fortfahren. Verdoppeln Sie nicht.

Warum muss ich Isotretinoin mit einer Mahlzeit einnehmen?
Isotretinoin ist fettlöslich und wird mit einer fettreichen Mahlzeit etwa doppelt so gut resorbiert. Ohne Nahrung sinkt die Bioverfügbarkeit drastisch, und die Therapie kann wirkungslos bleiben.

Kann ich unter Isotretinoin schwanger werden?
Auf keinen Fall. Isotretinoin verursacht schwere Fehlbildungen beim ungeborenen Kind. Sie müssen während der gesamten Therapie und bis einen Monat danach zuverlässig verhüten, idealerweise mit zwei Methoden. Monatliche Schwangerschaftstests sind Pflicht.

Bekomme ich trockene Haut unter Isotretinoin?
Ja, trockene Lippen und trockene Haut sind universell und ein Zeichen, dass der Wirkstoff arbeitet. Lippenpflege und Feuchtigkeitscremes sind obligatorisch.

Lieferinformationen für Deutschland

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